尽管SO2是一个臭名昭著的大气污染物，但得益于其电中性、小极性的特点，相应的磺酰基在现代有机合成化学中却大放异彩（图 1A）。因此，如何扬长避短、物尽其用，为SO2化学的发展带来了新的挑战。不同的二氧化硫替代物应运而生，为在温和条件下高效引入磺酰基提供了新思路。借助磺酰基自由基独特的稳定性和活性关系，近日，另辟蹊径，通过SO2“穿梭”的策略，在可见光/铜双催化的条件下实现了非活化烯烃的三氟甲基氟磺酰基化。相关研究成果近日在线发表于Adv. Synth. Catal.（DOI: 10.1002/adsc.202201286）并被遴选为“Very Important Publication”。

　　因其同时具有较高能量的HOMO轨道和较低能量的LUMO轨道，SO2在合适的条件下既可以与亲电试剂反应，也可以与亲核试剂反应，因此也收获了“化学变色龙”的美誉。同时，足够稳定的SOMO轨道又使SO2在自由基化学中“砜”光无限。在磺酰基自由基的化学中，作者注意到，三氟甲基、二氟烷基磺酰基自由基通常倾向于释放SO2生成热力学更稳定的氟烷基自由基；而烷基、烯基、芳基等自由基物种则往往会热力学自发地捕获SO2生成相应的磺酰基自由基（图 1B）。基于磺酰基自由基独特的反应性-稳定性关系，作者意识到：通过合理的反应设计，SO2从供体物种向受体物种的转移，也即SO2“穿梭”，理论上是可行的。尽管已然初露峥嵘，但作者认为这一概念在现代方法学的开发中仍大有可为。

　　从结构上看，课题组新晋开发的自由基型三氟甲基化试剂TFSP具有一个 CF 3 SO 2 砌块（ Org. Lett.2021, 23 , 6079-6083.）， 当其得电子形成 CF 3 SO 2 自由基后即可作为S O 2 供体释放S O 2 。而当释放S O 2 得到的 CF 3 自由基与烯烃加成后，形成的烷基自由基则可以作为受体捕获S O 2 。作者认为，如果在体系中再添加一个合适的亲核物种配平电性，应该可以实现烯烃的三氟甲基/磺酰基化。基于上述设计，该课题组近日通过可见光/铜双催化的策略实现了烯烃的三氟甲基/氟磺酰基化的转化（图 1C）。

　　作者设计了下图所示反应机理（图 2）：首先，TFSP氧化淬灭激发态的Ir(ppy)3得到三氟甲磺酰基自由基和氧化态的光催化剂。三氟甲磺酰基自由基α-剪切脱除SO2后得到的三氟甲基自由基向烯烃加成生成二级烷基自由基中间体Int1。此时，热力学自发的SO2向烷基自由基的插入可以发生，得到相应的磺酰基自由基自由基中间体Int2。这一物种被Cu(Ⅱ)Cl2/L捕获后发生还原消除得到氯磺酰基化的产物，再经过经典的氟氯交换即可得到三氟甲基氟磺酰基化的终产物。同时，Cu(Ⅰ)与Ir(Ⅳ)经历单电子迁移实现活性物种的再生，完成光催化和铜催化循环。

　　初步的实验结果显示TFSP易受亲核氟源进攻生成氧化还原惰性的CF3SO2F。因此，作者转而尝试“一锅-两步”的策略。即先构造氯磺酰基化的产物，再通过原位氟氯交换得到氟磺酰基化的终产物。经过广泛而细致的条件筛选，以1-烯丙基萘为模板底物，作者最终可以以52%的氟谱收率得到目标产物。以此为基础，作者进一步探究了反应的底物普适性。

　　在最优条件下，包括卤素、酯基、氰基、醛基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基和乙酰氧基在内的不同电性的官能团均可兼容（图 3）。含有活泼氢的官能团，如羧酸（3-4）、二级胺（3-7）、吡咯（3-26），也可顺利实现转化。若以肉桂酸和色酮（1-17，1-18）作为底物，则可以化学选择性的在电中性的端烯位点引入三氟甲基和氟磺酰基。除端烯外，内烯也可实现这一双官能化转化（3-5）。得益于温和的反应条件，以醚键、酯基、磺酸酯、酰亚胺、氨基甲酸酯、磺酰胺等为代表的连接子在体系中均表现为惰性。不同的简单杂环化合物，例如呋喃、噻吩、吡啶、喹啉、吡咯、异恶唑、噻唑、吲哚、酞酰亚胺、吩噻嗪等亦可兼容（3-19到3-34）。此外，嘧啶、吡嗪，吡唑在内的氮原子稠密取代的杂环也不会干扰目标产物的生成（3-31到3-34）。对数个高度官能化的医药和农药分子衍生物的后修饰也得以实现。最后，以二烯丙基丙二酸二乙酯为底物，通过自由基加成-串联环化-SO2插入的过程可以高效的构建五元环产物（3-35）。此外，该过程也初步证实反应可能经历了自由基过程。颇为遗憾的是，将反应放大到1 mmol时，效率有所降低（3-11）。

　　为验证设想的反应机理，作者进行了如下控制实验（图 4）：首先，向体系中加入TEMPO作为自由基捕捉剂，此时可以观察到目标产物的生成几乎被完全抑制，同时可以监测到22%的TEMPO-CF3加和物的生成，进一步证明反应经历了自由基历程。随后，为验证CF3SO2Cl是否生成并参与了反应，作者设计了两个机理实验。若将KCl和TFSP在乙腈中室温搅拌18 h，仍可观察到93%的TFSP剩余；而若以CF3SO2Cl代替TFSP参与反应，则仅能以6%的产率得到目标产物。上述机理实验初步排除了CF3SO2Cl是真实氧化还原活性物种的可能。

　　总之，通过巧妙地借助磺酰基自由基独特的稳定性-活性关系，肖吉昌课题组近日运用SO2“穿梭”的策略实现了烯烃的三氟甲基氟磺酰基双官能化。相关研究成果近日在线发表于Adv. Synth. Catal.（DOI: 10.1002/adsc.202201286）并被遴选为“Very Important Publication”。本文第一作者为上海有机所硕士研究生杨奕斐，通讯作者为上海有机所肖吉昌研究员。上海有机所硕士研究生肖芳和副研究员林锦鸿对文章发表做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家重点研究计划（2021YFF0701700）和国家自然科学基金（21971252、21991122）的大力资助。

　　肖吉昌课题组成立于2005年，研究领域主要包括新型氟化试剂与氟化反应研究、含氟功能材料的制备与性能、含氟药物活性分子合成、新型合成反应工艺过程、溶剂萃取分离等。目前已在Chem. Soc. Rev.、Coord. Chem. Rev.、Acc. Chem. Res.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等国内外重要学术刊物上发表论文200余篇，获专利30余项。

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